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麻省理工学院生物学家设计一种新的抗癌药物来对抗癌症
发布日期:2018-05-14

麻省理工学院的生物学家设计了一种新的肽,可以破坏一种关键蛋白质,包括某些形式的淋巴瘤,白血病和乳腺癌在内的许多类型的癌症需要生存。图片:格雷戈里伯德和切尔西特纳/麻省理工学院

麻省理工学院的生物学家设计了一种新的肽,可以破坏一种关键蛋白质,包括某些形式的淋巴瘤,白血病和乳腺癌在内的许多类型的癌症需要生存。

这种新肽靶向一种名为Mcl-1的蛋白质,可帮助癌细胞避免通常由DNA损伤诱导的细胞自杀。通过阻断Mcl-1,该肽可强制癌细胞发生程序性细胞死亡。

“一些癌细胞非常依赖Mcl-1,这是防止细胞死亡的最后一道防线。这是一个非常有吸引力的目标,“麻省理工学院生物学教授艾米基廷说,这项研究的高级作者之一。

肽或小蛋白质片段通常太不稳定而不能用作药物,但在这项研究中,研究人员还开发了一种稳定分子并帮助它们进入靶细胞的方法。

哈佛医学院儿科学教授,达纳法伯癌症研究所医师Loren Walensky也是该研究的高级作者,该研究出现在美国国家科学院院刊上。哈佛医学院医学副教授兼Dana-Farber的Anthony Letai实验室的研究人员也参与了这项研究,该论文的第一作者是麻省理工学院博士后Raheleh Rezaei Araghi。

有前途的目标

Mcl-1属于五种蛋白质家族,其在控制程序性细胞死亡或细胞凋亡中起作用。发现这些蛋白质中的每一种都在不同类型的癌症中过度活跃。这些蛋白质形成所谓的“细胞凋亡阻滞”,即细胞不会经历细胞凋亡,即使它们经历通常会引发细胞死亡的DNA损伤。这使得癌细胞能够不受限制地存活和增殖,并且似乎是细胞对损伤DNA的化疗药物产生抗性的重要方式。

“癌细胞有许多策略可以维持生命,Mcl-1是许多急性骨髓性白血病和淋巴瘤以及一些实体组织癌症如乳腺癌的重要因素。基廷说,Mcl-1的表达在许多癌症中上调,并且它被认为是作为化疗的抗性因子上调的,“Keating说。

许多制药公司试图开发靶向Mcl-1的药物,但这很困难,因为Mcl-1与其靶蛋白之间的相互作用发生在20至25个氨基酸的长段,这很难用小通常用作药物的分子。

另一方面,肽类药物可以设计成与Mcl-1紧密结合,阻止其与细胞中其天然结合配偶体相互作用。基廷的实验室花了很多年的时间来设计肽,这些肽可以结合参与这种相互作用的Mcl-1部分 - 但不是蛋白质家族的其他成员。

一旦他们提出了一些有前途的候选人,他们遇到了另一个障碍,这是获得肽进入细胞的困难。

“我们正在探索开发有选择性结合的多肽的方法,我们在这方面非常成功,但随后我们面临的问题是我们短的23个残基的肽不是有希望的治疗候选物,主要是因为它们不能进入细胞,”Keating说。 。

为了克服这个问题,她与Walensky的实验室合作,该实验室先前已经表明,“缝合”这些小肽可以使它们更稳定并帮助它们进入细胞。这些由在肽内形成交联的碳氢化合物构成的主链可以正常诱导松软的蛋白质呈现更稳定的螺旋结构。

Keating和他的同事们创造了约40种Mcl-1阻断肽的变体,其中的U形钉在不同的位置。通过测试所有这些,他们鉴定了肽的一个位置,其中放置一个U形钉不仅可以提高分子的稳定性并帮助其进入细胞,还可以使其与Mcl-1更紧密地结合。

“主食的最初目标是让肽进入细胞,但事实证明,主食也可以增强结合并增强特异性,”基廷说。 “我们并不期待这一点。”

杀死癌细胞

研究人员在依赖Mcl-1存活的癌细胞中测试了他们的前两种Mcl-1抑制剂。他们发现这些抑制剂能够自行杀死这些癌细胞,而没有任何额外的药物。他们还发现Mcl-1抑制剂具有很高的选择性,并且不会杀死依赖蛋白质家族其他成员的细胞。

基廷说,需要更多的测试来确定这些药物在治疗特定癌症方面的有效性,这些药物是否与其他药物联合使用或单独使用最有效,以及它们是否应该用作一线药物或癌症对其他药物产生抗药性。

“我们的目标是做足够多的原理证明,人们会接受这样一个事实:肽链可以进入细胞并对重要目标起作用。现在的问题是,是否可能用我们的肽进行任何动物研究,这将提供进一步的验证,“她说。

塔夫斯大学化学系副教授Joshua Kritzer说,该研究提供的证据表明,肽合成肽方法值得追求,并可能导致干扰特定蛋白质相互作用的新药物。

“有很多生物学家和生物化学家研究蛋白质的基本相互作用,理由是,通过更多的了解他们,我们将能够开发抑制它们的药物。这项工作现在显示了从抑制剂与蛋白质相互作用的生物化学和生物物理学理解的直接线索,“Kritzer说,他没有参与这项研究。

基廷的实验室还在设计可能干扰Mcl-1其他亲属的多肽,其中包括一种叫做Bfl-1的多肽,这种多肽与家族其他成员相比研究的不多,但也涉及阻断细胞凋亡。

该研究由科赫研究所达娜法伯桥项目和国立卫生研究院资助。

出版物:(出版中)

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton